Desentrañan un proceso que promueve enfermedades neurodegenerativas como la de Alzheimer
Enfermedades neurodegenerativas como la de Alzheimer o la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) afectan a una cantidad significativa de personas en todo el mundo. ¿Cuál es la causa de estos trastornos?
Una de las hipótesis más extendidas es que la aparición de estas enfermedades se debe a la acumulación de proteínas que se agrupan formando fibras de amiloide. Por lo tanto, en los últimos años, el desarrollo de fármacos para tratar estas enfermedades se ha centrado en intentar reducir la concentración de agregados de proteínas como Aβ3, FUS o TDP-43 (encontradas en pacientes con enfermedades como el Alzheimer, ELA o demencia frontotemporal).
¿Por qué ocurre esta agregación de proteínas? Una de las teorías más aceptadas es la presencia de regiones ricas en aminoácidos aromáticos (LARKS) que inducen la formación de estructuras en forma de láminas beta y fibras de amiloide.
Además, hay cada vez más evidencia de que los distintos agregados de estas proteínas pueden tener diferentes efectos patológicos en los pacientes. Específicamente, los agregados intermedios de menor peso molecular exhiben una mayor toxicidad que los agregados de mayor tamaño. Por lo tanto, es fundamental comprender el mecanismo molecular de nucleación, crecimiento, y envejecimiento de estos agregados para poder diseñar fármacos y tratamientos adecuados para la cura de enfermedades neurodegenerativas. Hasta ahora, las terapias contra estas enfermedades se han centrado en la eliminación de agregados tóxicos mediante fagocitosis. Sin embargo, otra posibilidad es la inhibición de los mecanismos de agregación de las proteínas. Para llevar a cabo este tipo de estrategias, se requiere un profundo conocimiento del mecanismo molecular subyacente.
En un estudio reciente, realizado por científicos de la Universidad Politécnica de Madrid (UPM), la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y la Universidad de Cambridge, las dos primeras en España y la tercera en el Reino Unido, se han realizado simulaciones multiescala de dinámica molecular para profundizar en el mecanismo de formación de estructuras en forma de láminas beta en proteínas con presencia de LARKS.
Los investigadores diseñaron un algoritmo dinámico que emula la formación de agregados de proteínas encontrados en pacientes con ELA, lo que ha permitido investigar en detalle el mecanismo molecular dominante.
Utilizando el algoritmo dinámico descrito, los investigadores han diseñado diferentes secuencias de proteínas en las que las regiones susceptibles de formar agregados (LARKS) se ubicaron en los extremos o en el centro de la proteína, encontrando que la ubicación en los extremos favorece la agregación.
Basándose en esta información, el trabajo se centró en la proteína FUS, cuya agregación está relacionada con la ELA y la demencia frontotemporal. Tomando la proteína original como punto de partida, y simplemente reordenando algunos dominios de la secuencia se logró inhibir la agregación de esta proteína. En conjunto, el trabajo propone, desde una perspectiva molecular y mecanicista, nuevas estrategias para el diseño de proteínas que evitan la formación de agregados patológicos.
El equipo que ha realizado el estudio lo integran, entre otros, Samuel Blázquez (UCM), Jorge R. Espinosa (Universidad de Cambridge), Andrés R. Tejedor (Universidad de Cambridge), Jorge Ramírez (UPM) y María M. Conde (UPM).
El estudio se titula “Location and Concentration of Aromatic-Rich Segments Dictates the Percolating Inter-Molecular Network and Viscoelastic Properties of Ageing Condensates”. Y se ha publicado en la revista académica Advanced Science. (Fuente: UPM)
