Descubren un proceso que interviene en la formación de tumores cancerosos
La búsqueda del origen de un tumor raro apunta a un mecanismo poco estudiado como nuevo foco de interés en la investigación del cáncer: la “succinilación”.
Unos investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en España han descubierto que una de las causas del desarrollo de los tumores raros feocromocitoma y paraganglioma es la interrupción de un paso muy concreto de la fabricación de algunas proteínas, llamado succinilación. Se trata de un mecanismo relativamente poco estudiado que podría intervenir en más enfermedades de lo que se creía hasta ahora, a juzgar por los resultados del nuevo estudio.
Los investigadores encuentran que los fallos en la proteína DLST impiden la succinilación, y que por tanto DLST es una prometedora diana terapéutica para tratar enfermedades vinculadas a una succinilación desregulada.
Una mutación causante de los tumores feocromocitoma y paraganglioma
Las proteínas son los ladrillos del organismo, el componente estructural de los tejidos y órganos. También son las nanomáquinas que llevan a cabo todas las funciones biológicas. Hay decenas de miles de proteínas humanas distintas, y cada una tiene sus tareas: transportar el oxígeno en sangre, contraer los músculos, leer el ADN… incluso fabricar otras proteínas. La aparición de un cáncer siempre implica que hay proteínas que no funcionan bien.
Alberto Cascón y Sara Mellid, del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO, querían entender qué estaba fallando en cinco pacientes concretos con feocromocitoma y paraganglioma. La incidencia de estos tumores raros, considerados realmente una única enfermedad, es de tres a ocho casos por millón de habitantes cada año.
Este grupo del CNIO ha descubierto a lo largo de la última década 5 de los 22 genes implicados en la enfermedad identificados hasta ahora.
En el caso de los cinco pacientes cuyo análisis ha conducido al nuevo resultado los investigadores conocían la mutación causante, porque la descubrieron ellos mismos en 2019. Pero no sabían qué estaba funcionando mal en las células debido a esa mutación.
Fallos en el metabolismo celular, pseudohipoxia y cáncer
Las proteínas se fabrican según las instrucciones escritas en los genes; las mutaciones equivalen a instrucciones erróneas. Las mutaciones estudiadas por Cascón y Mellid afectan a la proteína DLST, implicada en el metabolismo de la célula. Se sabe que cuando hay fallos en algunas proteínas relacionadas con el metabolismo celular puede producirse pseudohipoxia, una situación en la que las células tumorales incrementan la glucólisis como vía de obtención de energía, incluso en presencia de oxígeno, lo cual supone una ventaja para ellas.
Los investigadores del CNIO descubrieron que la proteína DLST mutada efectivamente genera esta pseudohipoxia favorable al cáncer, al impedir que otras proteínas sean fabricadas correctamente. En concreto, evita que otras proteínas sean succiniladas.
La succinilación es uno de los últimos pasos en la fabricación de algunas proteínas. La información genética dicta qué piezas componen la proteína y en qué orden deben disponerse; pero después de que las piezas están ensambladas, como las cuentas de un collar, a menudo necesitan además ser completadas con moléculas específicas, que se añaden como broches al collar. Estos “adornos” cambian la función de las proteínas.
En la succinilación se añade a la proteína el grupo químico succinilo. Es un mecanismo aún poco estudiado, “pero parece que es muy importante para la función de las proteínas y está empezando a ser muy estudiado no solo en cáncer, también en otras enfermedades”, señalan Cascón y Mellid.
“Vemos que cuando la proteína DLST tiene las mutaciones que hemos encontrado en los pacientes con PPGL la succinilación no se produce, y eso hace que muchas proteínas clave para el funcionamiento de la célula estén hiposucciniladas”, explican.
“El que las proteínas no se succinilen correctamente es lo que proponemos como uno de los mecanismos que podrían dar lugar al tumor. Las proteínas hiposucciniladas en feocromocitoma y paraganglioma están implicadas en varios procesos, y cuando no funcionan correctamente se acaba desencadenando la pseudohipoxia que favorece a las células tumorales”, señalan Sara Mellid y Alberto Cascón.
El estudio se titula “DLST mutations in pheochromocytoma and paraganglioma cause proteome hyposuccinylation and metabolic remodeling”. Y se ha publicado en la revista académica Cancer Communications. (Fuente: CNIO)
