Nuevos inhibidores de la proteína p38 para posibles tratamientos contra enfermedades cardíacas
La proteína p38 regula una amplia gama de funciones celulares y está relacionada con enfermedades como la inflamación crónica, los trastornos inmunológicos o el cáncer. Hasta la fecha, ha sido problemático encontrar inhibidores de p38 que puedan ser utilizados en el ámbito clínico, porque los candidatos presentaban efectos tóxicos que dificultan el uso de las dosis terapéuticas adecuadas.
Un equipo multidisciplinar liderado por el Dr. Ángel R. Nebreda, la Dra. María J. Macías y el Dr. Modesto Orozco, del Instituto de Investigación en Biomedicina de Barcelona (IRB Barcelona), ha desarrollado un nuevo tipo de inhibidores de p38, que bloquean preferentemente una de las vías de activación de esta proteína. En concreto, estos inhibidores bloquean la autoactivación (o autofosforilación) de p38, pero permiten que la proteína siga siendo activada por otros mecanismos.
Esta inhibición selectiva permite que la proteína p38 pueda realizar muchas de sus funciones habituales, reduciendo potencialmente los efectos secundarios asociados con su inhibición total.
Específicamente, la vía de actuación que bloquean los nuevos compuestos está involucrada en la muerte de las células del corazón que se produce tras el infarto de miocardio como consecuencia de la falta de riego sanguíneo y su posterior restauración.
La autoactivación de p38 también puede estar involucrada en el daño cardiaco que se produce como consecuencia del tratamiento con algunos fármacos quimioterapéuticos antitumorales.
“Inhibir de manera selectiva algunas de las funciones de una proteína tan importante y versátil como p38 es un enfoque innovador que abre la vía al desarrollo de nuevos compuestos con potencial terapéutico”, afirma el Dr. Nebreda, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Señalización y Ciclo Celular del IRB Barcelona.
Modelización computacional, estudios bioquímicos y estructurales
Para predecir el comportamiento de proteínas se utilizaron técnicas computacionales, concretamente una tecnología del grupo del Dr. Orozco y Nostrum Biodiscovery. Nostrum Biodiscovery es una empresa impulsada por el IRB Barcelona, el Barcelona Supercomputing Centre, ICREA y la Universidad de Barcelona. En este contexto, Nostrum Biodiscovery realizó cribados virtuales y estudios de optimización de hit in silico que fueron esenciales para la identificación de compuestos potencialmente capaces de inhibir la autofosforilación de p38.
En el proceso de validación y caracterización de estos inhibidores, el grupo del Dr. Nebreda llevó a cabo una amplia gama de ensayos bioquímicos, en los que se analizaron más de 100 compuestos.
Además, mediante técnicas de biología estructural desarrolladas por el grupo que lidera la Dra. Macías en colaboración con el Dr. Joan Pous (de la plataforma de Cristalografía de Rayos X del IRB Barcelona y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en España, el equipo ha desvelado cómo se pueden unir los inhibidores a la estructura de la proteína p38, lo que permite entender su mecanismo de acción.
“El tipo de compuestos que hemos descubierto es muy particular. Compiten con la molécula del ATP para unirse al centro activo de p38, pero no tienen una afinidad muy elevada. Así, en cuanto la proteína es activada por un factor externo, el ATP desplaza el inhibidor y p38 puede ejercer sus funciones normales”, explica la Dra. Lorena González, primera autora del estudio, quien llevó a cabo este proyecto como parte de su trabajo de tesis en el IRB Barcelona.
El equipo ha iniciado una colaboración con el Dr. Antonio Rodríguez-Sinovas, especialista en enfermedades cardiovasculares del Instituto de Investigación de Vall d’Hebron (VHIR), para validar el posible potencial terapéutico de los inhibidores en modelos de cardiotoxicidad.
El estudio se titula “Characterization of p38α autophosphorylation inhibitors that target the non-canonical activation pathway”. Y se ha publicado en la revista académica Nature Communications. (Fuente: IRB Barcelona)
